根据 饶毅 黎润红 张大庆 署名文章删节整理

 

在中国使用了上千年的传统药物, 能否改善现代人类的健康？

 

对待中药, 有两种截然相反的极端的看法。一种认为: 随着现代医学的进步, 今天中药意义很小; 另一种认为: 中药很有用, 但必需使用复方, 而不能按照现代科学标准来评判。

 

青蒿素和三氧化二砷的研究, 非常清晰地肯定了中药仍有益于人类。一个古老的传统仍蕴涵巨大的潜力来改善人类的健康。

 

回顾这两项药物的发现及其研究过程, 可以看到对于中药我们应采取理性的态度, 避免走极端。青蒿素和三氧化二砷两个药物都来源于中药, 但两项工作都是以现代科学的方法, 遵循现代科学的标准, 经受了时间的考验, 最后不仅治病救人, 而且推动了科学的发展, 堪称中国近代最重要的药物发现。

 

碰巧的是这两项药物也是两位年龄接近的科学家于二十世纪70年代初期在中国轰轰烈烈的“文化大革命”的背景下发现的。在大型“523任务”研究抗疟疾药物过程中, 中医研究院中药研究所的屠呦呦是发现青蒿素的代表性人物。在以个体科研小组模式研究中药抗癌过程中, 哈尔滨医科大学第一附属医院的张亭栋是砒霜中三氧化二砷对白血病治疗作用的主要发现者。

 

肯定和认可屠呦呦和张亭栋为代表人物的研究, 回顾他们的工作, 不仅对于他们个人有意义, 而且希望能借此激励其他人更仔细地研究、总结经验教训, 以促进今后中国的医药和科学研究事业更快更好的发展。

 

中药研究早期的著名工作, 是陈克恢（K. K. Chen）进行的。他曾留学美国并获得很好的科学训练。后于1920年代在北京协和医学院短期工作, 因对中药成分, 特别是麻黄素功能的研究而闻名中外。他返回美国后在学术界和药物工业界,特别是药理学界, 蜚声国际。

 

1950年代后中国闭关锁国二十多年, 在北京工作的屠呦呦和哈尔滨工作的张亭栋都没有可以和陈克恢相比的训练背景, 他们在从事关键发现时期的工作条件也远非理想。当时中国正处在“伟大的无产阶级文化大革命”热潮中, 大批有经验的科学家和教授被批斗、关牛棚和靠边站, 中年科研人员绝大多数无所事事,更有些中国人把人斗人的劣根性发挥到极致, 而科研经费却少的可怜。在这样的时代背景下, 屠呦呦、张亭栋和他们的同事们做出中国近代最重要的两项药物发现, 迄今在中国医药界未能被超越, 这不能不说是奇迹。在大量投资药物开发的今天, 人们不仅感叹, 而且希望能总结其中有益的经验, 促进今后中国的自然科学和医药研究。

 

 

现在不少人知道青蒿素（artemisinin）的作用。它是起效最快的抗疟药, 也是在其他常用药物如氯喹出现抗药性情况下, 可以改用的药物。当然, 青蒿素并非无缺点, 也不是可以替代其他所有抗疟药的唯一药物。但它确实治疗了很多病人,有时甚至起死回生。在结构上, 青蒿素是全新的, 完全不同于其他抗疟药。迄今国内外仍然试图寻找更好的衍生物, 以便改进疗效、减少抗药性。在科学上, 青蒿素作用的机理, 尚未被完全阐明, 仍有待研究。

 

青蒿素的发现过程, 有较大争论。主要的一个问题是, 屠呦呦是否可以作为其代表人物。有关的历史回顾很多, 本文仅限于明确一个问题: 屠呦呦在青蒿素的发现过程中是否起了关键作用?

 

“523”任务, 据称是毛泽东主席和周恩来总理, 应越南的要求, 也考虑中国南方的疟疾问题, 而开始的全国性抗疟研究计划。其组织起始为1967年5月23日。组织的主要协调办公室一直在军事医学科学院科学院。参与的单位遍布全国很多地方, 人员至少几百人。

 

1930年出生的屠呦呦, 1951年至1955年就读于北京医学院药学系生药学专业, 大学本科学位, 其后分配到中医研究院工作, 于1969年加入“523任务”。 “523”计划分成几个部分, 包括制造已有西药或其衍生物、从中药中寻找抗疟药、制造驱蚊剂。而青蒿不仅记载于古代中药书中, 就是50、60年代, 中国民间都有使用的记录。屠呦呦课题组的余亚纲 （1971年初调离抗疟科研小组）梳理过可能的抗疟中药, 共808个, 其中有乌头、乌梅、鳖甲、青蒿等。屠呦呦也给课题组提供了多个中药的清单, 包括青蒿、马鞭草等动植物和矿物。军事医学科学院用鼠疟模型筛选了近百个药方, 青蒿提取物有60%~80%的抑制率, 但不稳定。屠呦呦课题组后来也观察到青蒿的效果, 但水煎剂无效, 95%乙醇提取物药效仅30-40%。1971年下半年, 屠呦呦本人的一个关键作用是提出用乙醚提取青蒿, 其提取物抗疟作用达95-100%, 这一方法的提出是当时发现青蒿粗提物有效性的关键。1972年3月, 屠呦呦在南京523任务的会议上报告这一结果, 获得大家注意,但并未成为唯一的重点。会议总结时组织者建议“…仙鹤草再进一步肯定有效单体临床效果的基础上, 搞清化学结构; 青蒿、臭椿等重点药物, 在肯定临床效果的同时, 加快开展有效化学成分或单体的分离提取工作。”

 

其后, 屠呦呦课题组的工作集中于青蒿: 倪慕云先试图分离青蒿中的活性化合物, 以后钟裕蓉成功地获得结晶“青蒿素II“（后称为青蒿素）, 屠呦呦课题组并取得分子式, 完全获得了确定的抗疟分子。

 

与屠呦呦课题组成员合作分析青蒿素分子、解析青蒿素结构的有中国科学院上海有机所、中国科学院生物物理研究所等。在获知屠呦呦小组1972年青蒿粗提物有效的情况后, 山东省中医药研究所 (与山东寄生虫病研究所合作) 和云南省药物研究所各自独立获得了抗疟有效单体, 并分别命名为“黄花蒿素”（山东）和 “黄蒿素”（云南）。1974年初, 北京的青蒿素、山东的黄花蒿素和云南的黄蒿素初步被认定是同一物质。

 

虽然有关青蒿素发现的历史有很多争论, 但无异议的是: 1）屠呦呦提出用乙醚提取, 对于发现青蒿的抗疟作用和进一步研究青蒿都很关键; 2）具体分离纯化青蒿素的钟裕蓉, 无疑是屠呦呦课题组的成员; 3）其他提取到青蒿素的小组是在公开会议上得知屠呦呦小组发现青蒿粗提物高效抗疟作用以后进行的。

 

屠呦呦的工作有前人的基础, 也有她课题组人员及其他课题组和科学家起的重要作用, 这些不应被埋没, 但也不能否定屠呦呦所起的关键作用。由于当时极左思潮的影响, 很多文章发表时没有具体署名。我们希望有更详细的历史记载,让人们知道“523任务”组织者和主要参与者的贡献, 特别是其他各方面的工作。

 

 

砒霜的化学成分为亚砷酸（三氧化二砷）。

 

用砒霜治病, 中药有传统, 西方也曾用过。含砷的中药有砒霜、砒石、雄黄、雌黄等。北宋的《开宝详定本草》、李时珍的《本草纲目》都记载了砒霜的药性。西方在十九世纪和二十世纪三十年代也曾用亚砷酸治疗白血病, 但未获普遍承认和推广。

 

在文革时期巡回医疗过程中, 哈尔滨医学院第一附属医院的药师韩太云从民间中医得知可用砒霜、轻粉（氯化亚汞）和蟾酥等治疗淋巴结核和癌症。1971年3月, 韩太云将它们改制为水针剂, 称"713"或"癌灵"注射液, 通过肌肉注射治癌, 虽对有些肿瘤病例见效, 但后因毒性太大而被弃。

 

哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的张亭栋与韩太云合作继续此工作。张亭栋1950年代毕业于哈尔滨医科大学、1960年代曾经参加过西医学中医训练班。

 

1972年后，张亭栋等开始有选择地集中做白血病。他们将组分分别检测, 发现只要有砒霜就有效。

 

1973年, 张亭栋、张鹏飞、王守仁、韩太云在《黑龙江医药》发表论文, 报道他们用“癌灵注射液”（以后也称“癌灵1号）治疗6例慢性粒细胞白血病病人。他们明确知道主要用了砒霜的化学成分“亚砷酸（三氧化二砷）”和微量“轻粉（氯化低汞）”。经过治疗, 6例病人症状都有改善, 其中一例有慢性白血病发生急性变的患者也有效。他们在该文章中提到还正在研究对急性白血病的作用。

 

1974年至1979年, 张亭栋及同事多次以哈医大一院中医科的署名撰文介绍“癌灵1号注射液”对白血病 （包括急性白血病）的治疗效果。

 

值得一提的是1979年张亭栋和荣福祥在《黑龙江医药》发表《癌灵一号注射液与辩证论治治疗急性粒细胞型白血病》。总结他们从1973年至1978年治疗急性粒细胞型白血病总共55例, 其中1973年至1974年单用“癌灵一号”治疗23例, 1975年至1976年用“癌灵一号”加少量化疗药物治疗20例, 1977年至1978年用“癌灵一号”加少量化疗治12例。对于每一个病例, 他们都具体分型, 有明确的疗效观察。全部55例都有不同程度的好转, 缓解率70%, 12例完全缓解, 对病人的毒副作用小, 他们还用十倍于成人的剂量, 给12只家兔注射“癌灵一号”, 未见心、肝、脾、肾毒性作用。如果说, 1973年的论文是他们发现“癌灵一号”的开创性论文, 1979年这篇就是张亭栋等对“癌灵一号”理解的代表性论文。

 

在这篇文章里, 张亭栋和荣福祥对三个重要问题给出了明确答案:

 

1）他们是否确切知道治疗癌症的作用直接来源于“癌灵一号”？文中报道有三例病人（一位成人、两位儿童）, 单纯使用癌灵一号, 不用其他中药、不用化疗西药, 也显示疗效, 其中当时儿童存活已经4年, 成人已存活9个月。他们也指出其他中药并非治疗白血病, 而用来帮助病人维持整体身体状况（“扶正”）；

 

2） 他们是否意识到“癌灵一号”的作用来源于三氧化二砷, 而无需汞？在第11页，他们指出“癌灵一号”之有效成分为三氧化二砷;

 

3）他们是否知道三氧化二砷对急性早幼粒细胞白血病的作用？在第10页和第11页, 他们明确指出对早幼粒型白血病效果最好。

 

可见, 到1979年, 张亭栋和不同的同事合作发表的论文, 已清晰地奠定了我们今天的认识: 三氧化二砷可以治疗白血病, 特别是急性早幼粒白血病（acute promyelocytic leukemia, APL, 也即法国-美国-英国FAB分型的M3型白血病）。

 

从1981年到1985年, 张亭栋多次与哈尔滨医科大学附属第一医院中医科的同事们报道用癌灵1号有效治疗急性粒细胞白血病的临床研究。 其中, 1984年, 张亭栋和李元善在《中西医结合杂志》发表“癌灵1号治疗急性粒细胞白血病临床分析及实验研究”。总结他们1972年以来治疗的81例急性粒细胞白血病, 分析其中完全缓解的22例。他们指出, 完全缓解的22例中, 7例为M2型, 15例为M3型白血病。他们也指出“以M3型效果尤为显著”。

 

1991年在《中医药信息》杂志, 孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋、荣福祥、王钦华、李金梅、冯秀芹发表“癌灵1号结合中医辨证施治急性早幼粒白血病长期存活16例报告”, 应该是1984年张亭栋、李元善文章的延伸。1991年的文章指出, 他们从1974年到1985年以“癌灵一号”治疗急性早幼粒白血病32例, 19例完全缓解, 五年存活16例。

 

1992年, 孙鸿德、马玲、胡晓晨、张亭栋在《中国中西医结合杂志》发表“癌灵1号结合中医辨证治疗急性早幼粒白血病32例”, 作为“经验交流”。不知何故, 英文文献基本都引用这篇中文文章, 其内容是简介1991年的文章, 而实际发现由张亭栋最早发表于1973年, 1979年已明确了对APL疗效最好。

 

张亭栋等当时的临床研究无对照组。对此, 1982年, 张亭栋在《中西医结合杂志》发表评论文章, 指出“对于较严重疾病的患者建立对照组, 即使是建立无害的‘空白对照’, 也是不允许的, 只能用平素认为较好的疗法与新疗法来对照观察。而对于某些‘绝对’的治疗也可以不必选用对照组, 如对急性白血病或其他恶性肿瘤等, 也可以说明”。这种做法当时在国际上也有先例。人们广为熟知的1988年王振义课题组对24位病人的报道, 也未设对照。所以，张亭栋在1973年到1979年的工作, 符合同期国内外临床研究的标准。

 

 

以屠呦呦和张亭栋为代表的研究成果, 国际国内都认可, 直接产生治病救人的效果。但是, 两人由于不同的原因, 个人没有获得中国充分的认可, 也缺乏国际肯定。

 

青蒿素的发现和应用, 广为人知。而屠呦呦的贡献, 却一直有争议。其原因还待更多史家细究, 但应与当时文革的大环境与青蒿素课题组矛盾不断有关。

 

张亭栋虽然被《纽约时报》报道过, 但未受到中国的充分肯定, 在国际学术和医学界也几乎默默无闻, 他未被很好地认可, 可能与他工作地区有关, 也和他英文论文较少、缺乏国际视野和国际交流有关。不能完全排除他本人没有充分意识到其工作重要程度的可能性。

 

几乎所有英文文献作者似乎都不知道张亭栋的关键作用, 引用的文献不太提他的名字。而且, 几乎所有英文文献并不知道张亭栋发现三氧化二砷治疗白血病的有关论文早在1973年到1979年就已经发表。张亭栋的作用和发现年代，在国际上尚未得到重视。

 

中国肯定张亭栋和屠呦呦的工作, 不仅是对他们迟到的感谢, 也有利于中国和世界认识中药是尚未充分开发的宝库。

 

直接可以提示我们的是: 马上可以通过研究确定三氧化二砷是否确实还有其他治疗作用。

 

间接来说, 严格地研究其他中药成分的作用, 可能还会有更多发现。经过严格检验和研究, 适应症可能会更明确, 世界才能接受, 真正适合的病人才能得到帮助。

 

此外，研究青蒿素和“523任务”历史, 有助于了解中国大科学计划、大协作的优点和缺点。汲取这些先例的经验和教训, 对于目前的多个大项目, 也许有裨益。

 

我们希望屠呦呦和张亭栋能获得中国的广泛认可、甚至世界的肯定。他们有才能, 但并非完人, 以自己的能力, 在合适的工作上, 认真做好工作, 做出了重要发现。

 

他们的药物拯救了成千上万人的生命, 我们应该推崇他们的工作、肯定他们的成就。科学, 有着客观的标准, 而争论可以让我们更加接近真理。

 

 

段树民主要贡献是对“胶质细胞在突触水平调节神经元活动的研究”中取得开创性 成果。尤其在胶质细胞与突触可塑性的关系、胶质细胞分泌信号分子机制及其对突触功能的调节,都取得重要突破。他的原始创新工作受到广泛引用（总论文引用1800多次）和高度评价，改变了人们对胶质细胞的认识。他经常受邀在国际会议做特邀报告。他曾先后8次在Gordon Conference的会议上作相关报告。并且，段树民在J Neurophys，Glia, Hippocampus, Neurobiol Disease等重要国际杂志社中担任编委的工作。以及他在Neuroscience Bulletin 担任主编的工作。他的成果被评为2003年中国医药科技十大新闻与2006年中国基础研究十大新闻。2008 年获“何梁何利科技进步奖”。2010年获“国家自然科学”二等奖。2007年增选为“中国科学院院士”，2008年增选为“第三世界科学院院士”。2011年起任“中国神经科学学会”理事长。指导的学生获2006和2008年“全国百篇优博论文奖”。

 

 

突触是神经元信息传递和处理的关键结构，突触传递效率可产生长时期增强（LTP），称为可塑性，被认为是学习记忆的基础而受到广泛重视。段树民发现星形胶质细胞分泌的D-丝氨酸是LTP产生的关键分子（PNAS，2003）。表明神经元-NG2胶质细胞间突触也产生LTP，并阐明了其不同于神经元间突触可塑性的新机制（Science 2006）。揭示了神经递质GABA兴奋NG2胶质细胞的新颖信号通路: 即通过去激活钠通道后，经钠-钙交换而升高细胞内钙（J Cell Biol 2009）。发现星形胶质细胞分泌ATP对邻近突触产生反馈抑制作用 （Neuron 2003）,并揭示了星形胶质细胞通过溶酶体分泌ATP的新机制（Nature Cell Biol 2007）。这些工作均以通讯作者，发表在国际一流杂志上。

 

段树民是最早开展“胶质细胞对突触可塑性调节及其机制研究”的专家，首次证明了胶质细胞对突触可塑性的关键作用，提示胶质细胞参与脑高级功能活动；发现胶质细胞分泌ATP产生邻近突触间的抑制，扩展了神经网络的概念；发现NG2细胞的GABA-钠通道-钠钙交换-内钙升高的信号通路，揭示了NG2细胞表达钠通道的生理意义。发现胶质细胞通过溶酶体分泌ATP的崭新机制。这些都是胶质细胞领域的开创性工作。

 

胶质细胞占脑细胞比例随生物进化程度而增高, 在人脑占90%，但长期被认为仅起营养作用而不参与神经功能活动。段树民发现的胶质细胞对突触可塑性产生的关键作用以及神经元- NG2胶质细胞突触可塑性的新颖机制，为揭示胶质细胞进行神经信息处理的方式及参与高级神经功能的机制奠定了基础。