100余年来，全球用于阿尔茨海默病临床治疗的药物只有5款。过去20余年间，超过320个进入临床研究的药物宣告失败。
这是一个被视为临床试验“百慕大”的领域，多少医学科研工作者，矢志而来，铩羽而归。是什么让阿尔茨海默病如此诡异难缠？面向未来，我们的希望又在何方？
针对这些问题，《科学新闻》专访上海交通大学医学院附属精神卫生中心主任医师肖世富。在长达9年的时间里，他先后牵头完成“九期一®”的国内II期和III期临床试验，深知其中甘苦，也相信未来充满希望。
《科学新闻》：阿尔茨海默病是如何成为临床试验“百慕大”的？和其他药物相比，阿尔茨海默病药物的临床试验有哪些特点和难点？
肖世富：最根本的原因，是阿尔茨海默病本身就是一种多病因的复杂疾病：遗传基因、后天环境因素、生活习惯、饮食、社会交往都有可能影响这种疾病的发生和发展。这给人们认识和处理这种疾病带来了很大的困难。
对临床试验来说，入组患者的选择是开局的关键一步。但是阿尔茨海默病首先从诊断上就是一个国际难题。因为表现出相似认知障碍的患者，背后是不同的病因和机理，准确筛选出符合要求的阿尔茨海默病患者，是我们面临的第一个挑战。
目前国内常用的阿尔茨海默病诊断工具仍然是MRI（显示脑萎缩和脑室扩大）、PET检查（发现β淀粉样蛋白在大脑沉积，尤以额、颞叶为主）。一些较为先进的诊断方式，如脑脊液检查、Aβ示踪剂等，在国内都尚未得到临床推广，这是我们亟待提高的一个方面。
此外，判断一款阿尔茨海默病药物的疗效究竟如何，一直以来缺乏特别客观的指标。因为阿尔茨海默病的病因和症状很复杂，人类的大脑和意识更加复杂。而且阿尔茨海默病患者往往丧失了自知力，很难描述自己的感受，告诉别人服药是否见效，很多时候只能依靠照料者的观察、描述和反映——这也是没办法的办法。
目前全世界唯一认可的客观评估标准就是神经心理测试，通过类似于考试的方法，来检验患者的认知功能。
最后，阿尔茨海默病临床试验对临床医生的经验要求很高。同时普通大众对临床研究也有误解，很多人不愿参加临床试验。
《科学新闻》：可否介绍一下您牵头的“九期一®”临床试验，在开展过程中有哪些问题和挑战？
肖世富：从2006年“九期一®”获得临床批件，到2018年7月III期临床试验揭盲，中间经历了10多年。在这十几年间，人类对阿尔茨海默病的认识有了很多改观，诊断标准长足发展，与此同时治疗方面却迟迟没有突破——这是我们开展这项工作的时代背景。
当初开展II期临床试验时，用现在的眼光来看，采用的诊断标准是比较粗糙的。到III期临床试验时，我们就更新了诊断标准，最终从1200余例病人中筛选出818例受试者。应该说是更加细化和准确的。
通常来说，II期临床试验只需3个月，III期临床试验只需6个月，但我们II期做了6个月，III期做了9个月。因为我们发现，药物到6个月时仍对患者有作用，我们希望最大限度地探索该药物的效用，所以在伦理允许的情况下尽量延长了临床试验的时间。这在当时并不容易，但最后还是做到了。
《科学新闻》：据报道称，今年4月“九期一®” 国际Ⅲ期临床试验获美国FDA批准。为什么要在美国做临床试验，目前情况如何？
肖世富：这个药要走向国际化，就必须在国际上做临床试验。目前我们已经在欧美国家开展了全球多中心的III期临床试验。中国的III期临床做了818例受试者，预计国际III期临床试验会做到2000例以上。
但据我所知，受疫情影响，这些临床试验应该都还未正式开展。
《科学新闻》：从去年11月“九期一®”上市至今，大半年已经过去了，这个药物在临床应用的效果如何呢？
肖世富：我只能谈谈个人经验。今年上半年由于疫情影响，很多老年人不出来看病了。根据疫情前开始服药的病人反馈，跟我们之前临床试验的情况大体相似，70%左右的人反映有效果。经我诊断的5名病人中，有一名服药后没有效果，其他几人症状都出现了或多或少的改善。
像临床试验的结果一样，每个个体对药物的反应是不一样的。因为阿尔茨海默病机理更加复杂，我们目前很难做到像肿瘤药物那样通过基因检测，预测某个病人是否适合服用这种药物。
《科学新闻》：患者服药后的症状改善，一般表现在哪些方面？
肖世富：主要表现在认知能力和行为变化上：有些是冲动、吵闹甚至伤人的行为有所缓和；有些原本表现比较淡漠的，开始出现笑容等表情；有些人记忆力有所好转，能叫出亲人名字了，等等。通常对这些变化，负责看护的家人还是比较敏感的。
但在服药期间，患者的症状也不是一直渐进性改善的，中途也会因为各种原因而出现波动和反复。
《科学新闻》：与其他已上市的阿尔茨海默病药物相比，这款药物在临床效果上有哪些优势？
肖世富：经过为期9个月的III期临床试验，与安慰剂组相比，服用“九期一®”的患者神经心理测验平均得分提高2.54分（满分75分）。而此前已经上市的药物，平均改善分值在2分左右，所以“九期一®”在阿尔茨海默病患者的认知改善方面还是有一定优势的。
《科学新闻》：在您的临床试验和行医过程中，有没有遇到一些令您印象深刻的典型案例？
肖世富：媒体和大众都喜欢典型案例，喜欢听令人振奋的故事。但是我们关心的不是个案，而是统计数据。个别疗效很显著的个体，不能反映这个药物的整体效果。
事实上最让我印象深刻的，反而是那些治疗效果不理想的病人，他们身上反映的，恰恰是我们对这个疾病和药物认识的局限。
《科学新闻》：您给“九期一®”这款新药打多少分？
肖世富：我不知道这个“打分”指什么。就像刚才说的，患者反馈有效果的比例大概在70%~80%，至少我们知道这个药确实是有一定疗效的。
结合当前国内外阿尔茨海默病药物效果的整体水平，“九期一®”应该说还是不错的。
《科学新闻》：“九期一®”为什么可以通过多种靶标和路径治疗同一种疾病？
肖世富：阿尔茨海默病本身就是一种很复杂的疾病，所以在药物研发过程中，我们需要探索药物在各个机制上对这个疾病的作用。其实很多药物研发的过程都是这样的，科学家首先关注到药物某一方面的机制作用，接下来就要从其他角度开展进一步的探索，比如炎症反应、肠道菌群等。
历史上，多靶点多机理的药物并不少见。比如阿司匹林，最初只是一种止痛药，后来又发现了抗血小板凝集、解热镇痛、治疗不孕症和习惯性流产等作用，近期还有研究显示它可能预防肠癌。这个药至今120多年了，人们还没有把它探索完；再如口服2型糖尿病药物二甲双胍，也可以通过许多种不同机制来控制血糖，包括降低肝葡萄糖生成，减少肠道葡萄糖吸收，改善外周组织对葡萄糖的吸收和利用等；一种常用的阿尔茨海默病药物美金刚，最初也是用来抗病毒的。
药物研发本身就是一个充满偶然和意外的过程，“九期一®”能通过多种机制改善阿尔茨海默病症状，也并非难以想象。
《科学新闻》：阿尔茨海默病药物的研发和临床试验，的确还有很多局限性。未来我们有希望真正战胜这种疾病吗？
肖世富：我想未来还是有很多希望的。首先就是我们之前提到的，阿尔茨海默病缺乏客观的疗效指标。事实上目前欧美已经有一些开始应用的方法，比如说观察治疗前后老年斑的病理变化情况、tau蛋白神经纤维残节的变化等；未来通过人工智能技术检查脑萎缩程度，也会更加敏感。我想至少在治疗的客观指标方面，我们的生物标志会越来越多，也会有越来越多的前沿科技成果被应用到临床中。
在治疗方面，原来的传统思路是通过调节神经递质或者抗老年斑来对抗阿尔茨海默病，现在发现这个效果是有限的。有别于当前的对症治疗为主，未来的研究方向在于寻找切实延缓和阻止这种疾病进展的方法，比如修复受损的神经系统。
最近一段时间，这方面有了很多的重大理论突破。比如星形胶质细胞可以原位再生变成神经干细胞等，这是不得了的事情。我认为今后最有可能产生突破的还是神经干细胞研究，或许这才是逆转神经退行性疾病的根本方法。