阿尔茨海默病发病原因多样，其中遗传因素是阿尔茨海默病重要的风险因子之一。以65岁为界，阿尔茨海默病可分为早发型及晚发型两种。其中约62%的早发型阿尔茨海默病有家族史，大部分以常染色体显性方式遗传。

   随着分子遗传学技术的发展，阿尔茨海默病的遗传学研究也取得了一定进展。目前为止，研究已证明有数十种基因与阿尔茨海默病发病相关，如APP（淀粉样蛋白前体基因）、PS1（早老基因1）、PS2（早老基因2），以及APOE4（载脂蛋白E-4）等。其中，早发家族型阿尔茨海默病相关的基因主要与 APP、PS1、PS2 有关，最常见的为 PS1 突变。

   有专家指出，作为慢性疾病的一种，人群中大部分散发性阿尔茨海默病患者的发病原因尚不明确，目前明确的危险因素多与人们中年期的生活习惯有关，基因所起的作用相当有限。尤其对散发性阿尔茨海默病患者来说，年龄比基因更“危险”。

筛查确定危险基因可预防治疗

   流行病学数据显示，早发型阿尔茨海默病的遗传力高达79%。此前，研究人员通过传统连锁分析发现，APP、PS1和PS2基因突变与早发家族型阿尔茨海默病有关。2010版欧洲神经科学协会联盟诊断指南和2014版欧洲成立的国际工作组诊断指南中均提到，家族聚集性阿尔茨海默病中发现的显性遗传突变基因主要位于PS1、PS2、APP基因上。

   作为确定性基因，任何携带PS1、PS2、APP致病突变基因的人群最终都会发生阿尔茨海默病，且相较于散发性阿尔茨海默病在65岁或之后出现症状，这3种基因突变所致的阿尔茨海默病在40岁早期或50岁中期开始出现症状。值得注意的是，这类遗传性的阿尔茨海默病大约只占总患病人数的1%。对绝大部分患者，尤其是晚发性散发病例而言，大量的遗传易感风险基因有待发现。

   一位长期从事阿尔茨海默病研究的专家告诉记者，对确定性基因来说，通过基因检测筛查阿尔茨海默病是靠谱的。“尤其是对早发家族型阿尔茨海默病患者，通过基因筛查可以在致病基因携带者发病前对其进行干预，有希望延缓疾病的发生时间。”该专家说。

   然而，也有临床医生表示，目前不建议对阿尔茨海默病进行常规基因检测。“在临床上，除非有家族型聚集的倾向或家属有要求，我们才做基因检测”。

   对此，上述专家表示赞同：“不宜强调基因的作用，毕竟绝大多数阿尔茨海默病并不是遗传性疾病。”由于目前尚无治愈阿尔茨海默病的治疗方法，基因检测的结果对医疗决策没有实际影响，反而会给基因携带者带来困惑和负担，因此这类基因检测通常会应用在阿尔茨海默病的研究中。

特殊的APOE

   多项研究表明，APOE基因的多态性与散发性阿尔茨海默病密切关联，是阿尔茨海默病的易感基因。APOE可通过参与β-淀粉样蛋白生成、tau蛋白与微管蛋白连接、突触可塑性及脂质代谢等途径，影响阿尔茨海默病的发生。

   APOE基因位于第19号染色体的长臂，由3种常见的等位基因型编码产生3种蛋白亚型：APOE2、APOE3和APOE4。其中，APOE4是高风险基因，最早发现于1993年，是发现的第一个阿尔茨海默病风险相关基因。确诊的阿尔茨海默病患者中APOE4等位基因型频率较正常人显著增高。

   APOE3是最常见的基因型，有研究指出，相较于该基因纯合子的人群来说，含一个APOE4等位基因的人群患阿尔茨海默病的风险增加3.7倍，含两个APOE4等位基因的人群会增加12倍的发病风险。而APOE2基因被阐明可以降低阿尔茨海默病的发病风险。

   哈尔滨医科大学附属第二医院老年病科主任医师马兰表示，APOE4等位基因作为易感基因与散发性阿尔茨海默病相关联，较多实验也发现多数迟发型阿尔茨海默病患者表达1个或多个APOE等位基因。

   进一步研究发现，APOE4会使神经细胞膜的稳定性降低，导致神经元纤维缠结和细胞死亡。此外，APOE4的增多还会抑制APOE2和APOE3的功能。

   然而，与确定性基因不同，携带APOE4基因并不意味着一定会发展成阿尔茨海默病。约15%的健康人携带APOE4基因变异，从另一个角度而言，并非所有的APOE4携带者都会患病，一些携带者在85岁甚至90岁时都不会有认知障碍症状。

   马兰指出，APOE4基因型是轻度认知功能障碍向阿尔茨海默病转化的危险因素，但APOE4携带者不一定会成为阿尔茨海默病患者，且在其他一些痴呆（如额颞叶痴呆、路易体痴呆）中APOE4携带率也较高。有研究者发现，大约有40%~65%的阿尔茨海默病人携带了APOE4基因。因此，APOE基因的检测不能作为阿尔茨海默病的诊断依据，仅能提高阿尔茨海默病诊断准确率。

   根据美国斯坦福大学医学院团队近日发表于《美国医学会杂志—神经病学》的最新发现，如果同时携带另一种klotho基因变异，相当一部分APOE4携带者则不会患病。换言之，klotho基因变异可能起到了保护作用，是抵消APOE4影响的候选基因。这一发现为患者风险识别、药物和疗法研发都提供了新洞见。

   是什么因素起到了保护作用？研究团队在动物研究中发现，血液中klotho蛋白含量高预示着长寿，在人类研究中也发现了类似的证据。携带一个拷贝的klotho基因变异会增加 klotho蛋白的循环水平，可以防止衰老和认知能力下降。

   美国梅奥诊所神经科学系主席Guojun Bu评论认为：“这是令人振奋的发现，科学家一直在寻找可以抵消APOE4基因不良影响的其他基因，klotho可能正是其中之一，表现为长寿基因对抗短寿基因。”

   值得肯定的是，检测APOE基因多态性可协助临床早期评估阿尔茨海默病的患病风险，尤其是预测家族性受检者的发病几率。若能早期发现并给予恰当的思维训练和行为干预，还可延缓阿尔茨海默病进展及并发症相关死亡的发生。

首个中国AD全基因组测序

   2018年2月，香港科技大学深圳研究院“分子神经科学和药物创新研究孔雀”团队在《美国国家科学院院刊》发表了国际上首个关于中国阿尔茨海默病人群的全基因组数据。

   此前，国际上关于阿尔茨海默病的研究主要集中于高加索人群，尚未有中国人群的全基因组测序数据。鉴于遗传背景、环境和生活习惯等方面的差异，高加索人群的研究结果并不完全适用于中国人群。

   中科院院士、香港科技大学副校长叶玉如联合复旦大学附属华山医院、中科院深圳先进技术研究院、英国伦敦大学学院等团队，选取了2007~2016年间收集的不同程度阿尔茨海默病患者和对应年龄的健康人群作为研究对象，进行了全基因组测序研究，发现了阿尔茨海默病的新风险基因，如GCH1和KCNJ15基因。

   研究团队在非亚洲人群的阿尔茨海默病患者中也验证了GCH1和KCNJ15基因的变异与病变的关系，并且发现这两个基因的变异与阿尔茨海默病患者血浆生物标志物的表达有密切关联。进一步分析发现，这些阿尔茨海默病风险基因与人体免疫信号存在相互作用，揭示了免疫系统功能失调与阿尔茨海默病病变的关系。

   叶玉如表示，此次研究提出了基因变异导致病变的内在生物学机制，对阿尔茨海默病的早诊早治和精准医学研究有重要意义。

   上述专家表示，目前，临床各类疾病均有开展全基因组关联研究，希望通过基因检测寻找易感基因、探究疾病的发病机制、相关致病因素及预后。同时，全基因组检测也有助于相关药物研发。

   专家指出：“考虑到药物治疗的有效性有个体化差异，了解药物基因组学，可以针对某一临床疾病基因表型不同的个体采取精准的治疗方案。”